Sequoyah (Sikwo-yi en langue Cherokee), est probablement né vers 1770, près de Fort Loudoun, dans le village Cherokee de Tuskegee situé dans les Smoky Mountains, dans l'actuel Tennessee.
Bien qu' il soit l'un des plus grands héros Cherokee, Sequoyah était seulement à moitié indien. La mère de Sequoyah, Wurteh Wut-Teh, du clan Red Paint était la sœur d'un chef Cherokee Old Tassel. Son père, Nathaniel Gist (1733-1796) , apparait pour la première fois comme prisonnier des Cherokee, pendant six ans, après la défaite de Braddock en 1755, alors qu'il était le messager du Gouverneur Dinwiddie. Après la "French and Indian War" de 1756-1763, il s'associe avec Richard Pearis et vit dans la région des Cherokee pendant plusieurs années. C'est pendant cette période qu'il devient le père de Sequoyah. Le père de Nathaniel est Christoher II Gist (1705-1759) qui avait été un scout et un ami personnel de George Washington qu'il accompagna dans sa célèbre expédition dans l'Ohio (1753-1754).
Très souvent les Indiens donnent à la naissance de leurs enfants des noms évocateurs. Certains pensent que Sequoyah était handicapé par une déformation d'un pied. Son nom Sequoyah, en Cherokee Sikwâ'yǐ ou Sikwo-yi, semble t-il dérivé du mot Cherokee siqua qui signifie "pied de porc". Mais cela ne l'a pas empêché de grandir comme un robuste jeune guerrier. Il était également connu sous le nom de George Guess, ou Guest et plus correctement Gist, le patronyme de son père.
La première partie de sa vie est très mal connue. Selon certains de ses biographes, sa date de naissance est placée entre 1760 et 1775.
La langue des Cherokees n'est pas, comme l'a cru Loskiel, formée par un mélange des idiomes hawano, iroquois et huron; c'est, au contraire, un type philologique très nettement déterminé, et appartenant à la famille des langues algonquines. Elle présente à un haut degré les caractères d'agglutination et de polymérisme qui appartiennent en propre aux idiomes américains. La langue cherokee qui, abondante en voyelles, manque de labiales, a atteint un développement littéraire assez curieux à constater. Voici le fait raconté par Duponceau : Sequoyah, ayant vu des livres anglais et reçu quelques notions sur le système graphique qui permettait de fixer les sons d'une langue, imagina d'appliquer les mêmes procédés à sa langue maternelle. L'originalité de son invention consiste à n'avoir pas copié servilement le procédé européen, mais à avoir décomposé les sons du cherokee en quatre-vingt-cinq articulations suivies de voyelles, ou syllabes, qu'il représenta à l'aide de quatre-vingt-cinq caractères différents, également de son invention. Ce syllabaire ingénieux fut immédiatement adopté par sa nation, et tous les Cherokees apprirent à s'en servir avec une rapidité vraiment inconcevable. On se procura même le matériel d'une imprimerie, et l'on publia un journal en langue cherokee, intitulé le Phénix…" (in Larousse XIXe)
James Mooney, anthropologue et historien du peuple Cherokee indique que Sequoyah aurait vécu ses premières années dans sa tribu avec sa mère dans le village de Tuskegee (Tennessee). Ainsi, il serait devenu chasseur et commerçant en fourrures. Il ne parle pas anglais, ce qui pourrait être un indice que lui et sa mère ont été abandonnés par le père. À une date inconnue, mais antérieure à 1809, il s'installe dans la Wills Valley, en Alabama. Il apprend le travail et le commerce d'artisan en orfèvrerie, il était également un ingénieux mécanicien. Un jour un homme lui achète un de ses pièces d'orfèvrerie et lui demande de signer son travail. Sequoyah a un problème. Il n'a jamais appris à lire ou à écrire, il nest donc pas capable d'inscrire son nom sur son travail
Il est possible qu'il ait pris part à la guerre civile qui déchire les Creek en 1813–1814. S'il était handicapé, il est peu probable qu'il aurait combattu, mais quelques historiens supposent que son incapacité était en fait le résultat d'une blessure de guerre ou de chasse.
En tant qu'orfèvre, Sequoyah est au contact de la population blanche. En 1809 il assiste à l'installation d'une imprimerie par des blancs, tombée après un pillage dans les mains des Cherokees. En observant les Blancs lire des livres et des journaux, écrire et recevoir des lettres, qu'il nommait "feuilles parlantes", il prit conscience de l'importance de la langue écrite. Persuadé que les blancs doivent leur puissance au fait de savoir lire et écrire, il invente un alphabet permettant de transcrire les 85 syllabes que comporte le dialecte cherokee. Sequoyah réutilise pour cela les lettres latines en plomb trouvées dans l'imprimerie, parfois en les renversant sur le côté, ou en les plaçant complètement à l'envers. 
Cette invention représente pour lui 12 années de travail. En 1821, il soumet son alphabet aux chefs de la Nation. Devant leur approbation et le zèle mit par certains pour l'apprendre, en quelques mois un millier d'entre eux sont capables de lire et écrire leur langage. En 1822, il présente son invention aux Cherokee de l'Arkansas où il s'installe en 1823. En 1824, des passages de la Bible sont imprimés en Cherokee. Après quelques résistances, l'alphabet s'impose dans la nation cherokee qui l'adopte de manière officielle en 1825. Le cherokee est la seule langue Indienne qui utilise son propre alphabet.
Exemple de caractères de l'alphabet Sequoyah. Les trois premiers caractères se lisent tsalagi ce qui signifie "Cherokee."
Dés 1828 apparaît le premier journal partiellement en langue cherokee, le "Cherokee Phoenix". D'autres journaux suivent ensuite qui utilisent cet alphabet, encore utilisé de nos jours. Cette création est une des réalisations intellectuelles les plus impressionnantes de la part d'un homme seul. En 1828, Sequoyah est envoyé à Washington en tant que délégué de la bande de l'Arkansas.
Par la suite, tout en continuant à diffuser son alphabet, Sequoyah entreprend la conception d'un alphabet universel à toutes les tribus amérindiennes et travaille à réunir les Cherokees dispersés. Il meurt en août 1843 près de San Fernando, Tamaulipas, au cours d'un voyage au Mexique (l'actuel Texas).
Son nom a été donné à un arbre, le séquoia (également connu sous le nom de wellingtonia). Cette dédicace a été faite par le botaniste autrichien Stephan Ladislaus Endlicher.
Le nom de Sequoyah a été donné à un district de l'Oklahoma. Enfin, dans les années 1920, un rassemblement de cinq tribus élabore un projet de constitution pour un État qui aurait été situé sur le territoire de l'Oklahoma et aurait porté le nom d' "État de Sequoyah".