Thomas Sydenham est né le 10 septembre 1624 à Wynfort Eagle dans le Dorsetshire. Il est le fils de William Sydenham, un riche châtelain, et de Mary, la fille de Sir John Geoffrey, une famille noble et aisée. Pendant la guerre civile quatre ou cinq de ses frères servirent dans l'armée du Parlement. William, l'aîné, devint lui-même un proche conseiller de Cromwell.
Sydenham, lui-même, fut élevé au grade de capitaine en raison de ses services militaires.
Il commença ses études de médecine à Oxford à Magdelene Hall en 1642, études qu'il dut abandonner pour participer à la guerre civile du côté du Parlement, pour Cromwell (député au Parlement, opposé à la prise de pouvoir par les puritains) contre Charles Ier Stuart, protecteur de W. Harvey.
A la fin des premières hostilités, Sydenham retourna à l'université d'Oxford étudier la médecine, en 1645 à Wadham College, ce qu'il fit avec difficulté car il avait oublié quasi totalement le latin. En 1648, il fut nommé bachelier en médecine à Oxford, et peu après docteur à Cambridge. Il acquit bientôt le renom d'un des plus habiles médecins d'Europe.
Trois ans plus tard, il s'engage à nouveau dans l'armée, avec le grade de capitaine. Après la guerre, en 1655, Sydenham s'installa comme praticien à Londres, à King Street dans le quartier de Westminster. Cette même année il se marie avec Mary Gee.
Cependant il était sans grand entousiasme car il estimait sa formation insuffisante, il était prêt à reconsidérer sa carrière médicale; si bien qu'en 1655 il se présenta comme candidat au Parlement, mais ne fut pas élu.
Certains auteurs pensent que Sydenham quitta l'Angleterre pour l'université de Montpellier en France vers 1659, afin de compléter sa formation. Montpellier était considérée, à cette époque, comme un bastion de la médecine Hippocratique, et son séjour dans cette ville, avec Charles Barbeyrac, eut un impact incontestable sur les futurs travaux de Sydenham. D'autres auteurs pensent qu'il n'aurait jamais quitté l'Angleterre.
Quand Charles II devint roi en 1660, Sydenham, qui avait combattu aux côtés de Cromwell, n'y était pas favorable. Il abandonna toute ambition politique et décida de consacrer la fin de sa carrière uniquement à la médecine. 
En 1663 il fut licencié du Royal College of Physicians, il s'installa de nouveau à Westminster où il mena une très brillante carrière de clinicien. En 1664 il s'installa à Pall Mall, riche quartier séparé de la Tamise par le quartier marécageux Saint Jacques où il fit ses observations et descriptions de la malaria.
A côté de la médecine pratique, il se sentait intéressé par les études académiques, et le 17 mai 1676, il reçut le titre de Docteur du Pembroke College de Cambridge. Sydenham ne fut jamais membre du Royal College of Physicians, il n'eut jamais de poste dans un hôpital public et ne fut jamais appointé dans une université.
Dans les dernières années de sa vie Sydenham fut considérablement handicappé par la goutte et une maladie rénale et mourut chez lui à Pall Mall le 29 décembre 1689. Il laissait trois fils: William (également médecin), Henry et James.
Ayant lui-même souffert de la goutte il en fit une excellente description, détaillant l'accès, les modification des urines, et le lien avec les calculs rénaux.
Le médecin
Expérience au lit du malade
Sydenham est considéré comme un des plus importants adeptes des vues d'Hippocrate. Il faisait toujours du patient l’objet unique de son observation. Pour lui le fondement de la médecine ne repose pas sur des examens scientifiques de conditions anatomiques ou physiologiques, mais de l'expérience ou de la connaissance acquise au lit du malade. Il ne défendait pas un système dogmatique particulier, mais essayait toujours de trouver son enseignement dans un raisonnement indépendant.
Empiriste rationnel
Sydenham prêche l'alliance de l'expérience au raisonnement. Il semblait se méfier des découvertes récentes. Ainsi il parait n'avoir pas eu connaissance de la découverte de la circulation par William Harvey en 1628, ni de la transfusion de sang par Richard Lowers en 1665, ni des infections par Christopher Wrens en 1656.
Les livres favoris de Sydenham était ceux d'Hippocrate, de Ciceron, de Francis Bacon, et le Don Quichotte de Miguel Cervantes.
Sydenham se consacra entièrement à ses patients. Son intérêt se centra sur les maladies, et pour cela considérait nécessaire l'observation clinique depuis l'apparition des symptômes jusquà leurs disparitions, c'est à dire, la connaissance du cours naturel de la maladie.
Sydenham décrivit le cadre clinique de la goutte, dont il souffrait lui-même. Il eut l'opportunité d'étudier des épidémies. Il vit de près la Grande Peste de Londres de 1661 à 1675, en même temps que de sévères épidémies de variole.
Ainsi il fut le premier à noter le lien entre les mouches et le typhus. Il fit des observations de la malaria, la scarlatine, la rougeole, la dysenterie, la syphillis, la chorée. Il introduisit certains apports en thérapeutique : le fer pour traiter les anémies, l'écorce de Cinchona (quiniquina officinal) dans le paludisme et divers dérivés opiacés comme le laudanum.
La chorée aiguë a été décrite par Sydenham en 1685.
Sur son épitaphe on peut lire:
"Medicus in omne aevum nobilis".
Il ne fut pas un érudit, ni un écrivain fécond, mais surtout un médecin praticien.
Sydenham fut le chef de file d'une lignée de cliniciens avertis. Ceux-ci ont su écarter aussi bien le dogmatisme figé du Moyen Age que les élaborations scientifico-philosophiques de leurs contemporains, pour poursuivre sur le malade même l'étude directe et objective de la maladie.
Eponymes:
Chorée de Sydenham : La plupart des cas se voient entre 8 et 10 ans, surtout chez les filles. C'est une maladie infectieuse du système nerveux central, apparaissant après une infection à streptoccoques, avec fièvre, caractérisée par des mouvements involontaires et contractions des muscles du tronc et des extrémités.
Laudanum de Sydenham : En 1660 c'est à Thomas de SYDENHAM, que l'on devra une préparation encore prescrite aujourd'hui le célèbre "laudanum® de SYDENHAM ". ( une teinture d'opium safranée ). Cette préparation était employée comme sédatif de la douleur ou comme antispasmodique. Elle reste employée de façon occasionnelle en psychiatrie.
Composition :
Poudre d'opium officinal…………..110 g
Safran incisé…………………………50 g
Alcool à 30° (ou vin de Malaga)….920 g
Ses ouvrages:
• Methodus curandi febres. 1666, 1668; Amsterdam, 1666. 3e édition intitulée: Observationes medicae circa morborum acutorum historiam et curationem. London, 1676, Geneva, 1683.
• Observationes medicae circa morborum acutorum historiam et curationem. Londini, G. Kettilby, 1676.
• Febris scarlatina. Page 387.
• Epistolae reponsoriae duae. I. De morbis epidemicis annorum 1675-1680. II. De luis venereae historia et curatione. London, 1680, 1685; Geneva, 1683.
• Dissertatio epistolaris de observationibus nuperis circa curationem variolarum confluentium nec non de affectione hysterica. London, 1682; Geneva, 1684. An Dr. Cole zu Worcester gerichtet.
• Tractatus de podagra et hydrope.
Londini, G. Kettilby, 1683; Leiden, 1684; Geneva, 1686.
German translation in Sudhoffs Klassiker der Medizin, volume 6, Leipzig, 1910.
Parmi les nombreux travaux de Sydenham, celui-ci est considéré comme sa pièce maîtresse. Il y différencie clairement la goutte du rhumatisme.
• Observationes medicae circa morborum acutorum historiam et curationem. Ed. Quarta, Londini, G. Kettilby, 1685.
• Schedula monitoria de novae febris ingressu. Londini, G. Kettilby, 1686. 2nd edition, 1688; Amsterdam, 1687.
• Integri processus in morbis fere omnibus curandis, 1692. Cette publication posthume de Sydenham fut le manuel des médecins anglais pendant plus d'un siècle. Cette traduction a été faite par William Salmon.
• Opuscula omnia. Opera universa medica.
• Opera omnia.
L'original a été publié en 1685. Une édition Sydenhams Opuscula fut publié à Amsterdam en 1683.