William Tilghman est né à Fort Dodge, Iowa, le 4 juillet, 1854. Plus tard la famille s'est installée dans une ferme à Atchison, au Kansas.
Après être parti de la maison à l'âge de quinze ans, W. Tilghman devint chasseur d'animaux, et il déclara avoir tué environ 12.000 buffles sur une période d'un peu plus de cinq ans. Ceci l'a conduit a rentré en conflit avec les Amérindiens locaux et au cours d'une escarmouche en septembre 1872 Tilghman tua sept courageux Cheyennes. Deux ans plus tard il échappa de justesse à un lynchage après avoir été faussement accusé d'avoir assassiné un homme à Granada, au Colorado.
En 1875, Tilghman, bien qu'il n'ait jamais bu de sa vie, ouvrit un bar (saloon) à Dodge City . Trois ans après il accepta l'offre de son ami, Bat Masterson, de devenir son shérif adjoint. Tilghman eut rapidement la réputation d'un homme de loi courageux et honnête ce qui le conduisit, plus tard à devenir marshal de Dodge City.
Tilghman s'est rendu en Oklahoma en 1889 et après avoir établi établissement une ferme à Guthrie il a été nommé marshal adjoint des Etats-Unis. À la différence d'autres hommes de loi, Tilghman a rarement recouru à employer la violence et pendant sa carrière n'a tué que deux criminels au cours de combats. Tilghman, Heck Thomas et Chris Madsen sont devenus notoirement connus sont l'appelation Les Trois Guardsmen ("Three Guardsmen") et furent en grande partie responsables de l'élimination du crime organisé en Oklahoma. Ceci incluant la traque de Bill Doolin et son gang. 
On raconte que Tilghman a été payé en récompense financière plus que n'importe quel autre officier de loi. Un autre Homme de loi célèbre, Bat Masterson, décrit Tilghman comme - plus grand de nous tous - ("the greatest of us all".
Après sa retraite en tant que marschal en 1910, Tilghman fut élu au Sénat d'État. Cependant, il regrettait sa vie d'homme de loi, et en 1911 il fut nommé chef de la police de la ville d'Oklahoma City. Il a également travaillé en tant que conseiller sur le film "The Passing of Oklahoma City Outlaws" (1915). Dans ce rôle Tilghman essaya de persuader le directeur de ne pas représenter les hors-la-loi comme des héros car ceci pourrait susciter l'admiration de jeunes garçons.
En 1924, Tilghman âgé de 70 ans, fut nommé marschal de Cromwell.
Le 1er novembre, 1924 Bill Tilghman fut tué en essayant d'arrêter Wiley Lynn, un officier corrompu par la prohibition.